DIEU-TRI-NOI-KHOA.COM

Mặc dù vậy, kết quả ALLHAT đã có ảnh hưởng rất lớn trên việc biên soạn Báo cáo lần 7 của Ủy ban Quốc gia Liên hiệp về phòng ngừa, phát hiện, lượng giá và điều trị tăng huyết áp của Hoa Kỳ (gọi tắt là JNC 7) vì một lý do đơn giản là quá nửa nhóm biên soạn JNC 7 là những đồng tác giả của nghiên cứu ALLHAT. Theo JNC 7, lợi tiểu thiazide được xem là trị liệu ưu tiên bước đầu trong tăng huyết áp giai đoạn 1 (tâm thu = 140-159 mm Hg, tâm trương = 90-99 mm Hg) và cũng được khuyến cáo dùng phối hợp với một thuốc khác trong tăng huyết áp giai đoạn 2 (tâm thu ≥ 160 mm Hg hoặc tâm trương ≥ 100 mm Hg) (11).

LIFE, ANBP2 VÀ CONVINCE

Trong 2 năm 2002-2003 ngoài ALLHAT có 3 nghiên cứu lớn khác so sánh thuốc “mới” với thuốc “cũ” trong điều trị tăng huyết áp đã được công bố là LIFE, ANBP2 và CONVINCE.

LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 9193 bệnh nhân tăng huyết áp, tuổi trung bình 67 (nữ chiếm 54%), có phì đại thất trái trên điện tim (tích số Cornell > 2440 mm*ms hoặc chỉ số Sokolow-Lyon > 38 mm). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin II losartan (khởi đầu 50 mg, tối đa 100 mg/ngày) hoặc atenolol (khởi đầu 50 mg, tối đa 100 mg/ngày) và theo dõi trung bình 4,8 năm (ở cả 2 nhóm có thể phối hợp thêm hydrochlorothiazide ở bước 2 để kiểm soát huyết áp). TCĐG chính là phối hợp các biến cố NMCT, đột quị và chết do nguyên nhân tim mạch. Kết quả LIFE cho thấy hiệu quả kiểm soát huyết áp của losartan và atenolol tương đương, tuy nhiên tần suất các biến cố thuộc TCĐG chính, đặc biệt là đột quị, của nhóm losartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol (mức giảm nguy cơ bởi losartan so với atenolol là 13%; p = 0,021) (12).

ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study) được công bố không lâu sau ALLHAT và có kết quả khác với ALLHAT. Trong nghiên cứu này 6083 bệnh nhân tăng huyết áp (tâm thu ≥ 160 mm Hg hoặc tâm trương ≥ 90 mm Hg), tuổi 65 – 84, được phân ngẫu nhiên cho dùng thuốc ức chế men chuyển (enalapril được khuyến khích dùng) hoặc lợi tiểu thiazide (hydrochlorothiazide được khuyến khích dùng) để hạ huyết áp tâm thu ≥ 20 mm Hg xuống dưới 160 mm Hg và hạ huyết áp tâm trương ≥ 10 mm Hg xuống dưới 90 mm Hg. Thời gian theo dõi trung vị là 4,1 năm. TCĐG chính là phối hợp các biến cố tim mạch (NMCT, đột tử do tim, suy tim, tắc động mạch cấp, bóc tách hoặc vỡ phình động mạch chủ, đột quị, cơn thoáng thiếu máu não) và chết do mọi nguyên nhân. Kết quả ANBP2 cho thấy huyết áp của 2 nhóm ức chế men chuyển và lợi tiểu thiazide giảm tương đương, tuy nhiên tần suất các biến cố thuộc TCĐG chính của nhóm ức chế men chuyển thấp hơn (tỉ số nguy cơ = 0,89; KTC 95% = 0,79–1,00), nhất là ở bệnh nhân nam tham gia nghiên cứu (ở bệnh nhân nam tỉ số nguy cơ = 0,83 ; KTC 95% = 0,71 – 0,97) (13).

Vì sao trong ANBP2 thuốc ức chế men chuyển tỏ ra ưu việt hơn lợi tiểu thiazide trong khi ALLHAT lại cho kết quả trái ngược ? Sự khác biệt về kết quả của 2 nghiên cứu có thể do : (i) Đặc điểm của bệnh nhân được tuyển vào 2 nghiên cứu khác nhau (ví dụ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia ALLHAT là 67 và của bệnh nhân tham gia ANBP2 là 72, trong ALLHAT có hơn 1/3 bệnh nhân là người da đen còn trong ANBP2 số người da đen rất ít …); (ii) Lợi tiểu được dùng trong ANBP2 là hydrochlorothiazide có thời gian tác dụng ngắn hơn so với chlorthalidone được dùng trong ALLHAT (14).

CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 16602 bệnh nhân tăng huyết áp, tuổi ≥ 55 và có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác ngoài tăng huyết áp. Bệnh nhân được phân cho dùng verapamil dạng tác dụng kéo dài (180–360mg/ngày) hoặc thuốc “cũ” (atenolol 50–100mg/ngày ± hydrochlorothiazide 12,5–25 mg/ngày). TCĐG chính là phối hợp các biến cố đột quị, NMCT và chết do nguyên nhân tim mạch. Sau thời gian theo dõi trung bình 3 năm nghiên cứu buộc phải chấm dứt sớm vì thiếu kinh phí (2 công ty SEARLE và PHARMACIA ngừng tài trợ vì lý do thương mại). Kết quả CONVINCE cho thấy tần suất dồn các biến cố thuộc TCĐG chính sau 3 năm của 2 nhóm verapamil và thuốc “cũ” khác biệt không có ý nghĩa (4,94% so với 4,73% ; p = 0,77) (15).

PHÂN TÍCH GỘP BPLTT

Năm 2003 nhóm nghiên cứu BPLTT (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration) bao gồm những chuyên gia đầu ngành về tăng huyết áp của Hoa Kỳ, Châu Âu và Úc đã công bố một phân tích gộp số liệu của 29 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên về điều trị tăng huyết áp (bao gồm CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT, LIFE, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE và một số thử nghiệm lâm sàng khác) (16). Tổng số bệnh nhân trong phân tích gộp là 162341 người. Mục tiêu của phân tích gộp là so sánh ảnh hưởng của các nhóm thuốc khác nhau trên nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân tăng huyết áp. Phân tích gộp này chứng minh một số điểm hết sức quan trọng như sau : (i) So với placebo, cả thuốc chẹn canxi lẫn thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II đều giảm có ý nghĩa nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng; (ii) Hiệu lực phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng nói chung của thuốc “mới” (chẹn canxi, ức chế men chuyển) và thuốc “cũ” (chẹn bêta, lợi tiểu) tương đương nhau. Tuy nhiên xét riêng từng loại biến cố thì hiệu quả của các nhóm thuốc có khác nhau: Thuốc chẹn canxi giảm nguy cơ đột quị nhiều hơn nhưng giảm nguy cơ suy tim mới mắc ít hơn so với thuốc “cũ”, còn thuốc ức chế men chuyển giảm nguy cơ đột quị ít hơn so với thuốc “cũ” và giảm nguy cơ suy tim mới mắc nhiều hơn so với thuốc chẹn canxi ; (iii) Hạ huyết áp càng nhiều thì nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng càng thấp. Đối với hầu hết các biến cố tim mạch nặng (như đột quị, NMCT, chết do nguyên nhân tim mạch), trừ suy tim, mức giảm nguy cơ bị biến cố tỉ lệ thuận với mức hạ huyết áp do điều trị.

SO SÁNH PHỐI HỢP THUỐC: NGHIÊN CỨU INVEST

Nhiều nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân tăng huyết áp đơn trị liệu chỉ kiểm soát được huyết áp trong khoảng 50% các trường hợp và ngay cả khi mất khá nhiều thời gian để đổi thuốc nhiều lần (đơn trị liệu nối tiếp) cũng chỉ có khoảng ¾ bệnh nhân được kiểm soát tốt huyết áp (17,18). Vì vậy khuynh hướng hiện nay là phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp, nhất là ở những bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 hoặc tăng huyết áp có kèm nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Từ thực tế này đã nảy sinh vấn đề so sánh 2 (hay nhiều) phối hợp thuốc chứ không chỉ đơn thuần là 2 (hay nhiều) thuốc trong điều trị tăng huyết áp. INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên so sánh 2 phối hợp thuốc điều trị tăng huyết áp. Trong INVEST 22576 bệnh nhân tăng huyết áp, tuổi ≥ 50 và có bệnh ĐMV (tiền sử NMCT, hẹp ≥ 50% một ĐMV lớn trên phim chụp ĐMV, đau thắt ngực hoặc dấu hiệu thiếu máu cục bộ tim khi làm nghiệm pháp gắng sức) được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp thuốc “mới” (verapamil 180 – 240 mg + trandolapril 2 – 4 mg/ngày) hoặc phối hợp thuốc “cũ” (atenolol 50 – 100 mg + hydrochlorothiazide 25 mg/ngày) và theo dõi trung bình 2,7 năm (19). TCĐG chính là phối hợp các biến cố chết do mọi nguyên nhân, NMCT không chết và đột quị không chết. Kết quả INVEST cho thấy 2 phối hợp thuốc “mới” và thuốc “cũ” có hiệu quả tương đương trong việc kiểm soát huyết áp và ngăn ngừa các biến cố lâm sàng: Tần suất TCĐG chính là 9,93% ở nhóm phối hợp thuốc “mới” và 10,17% ở nhóm phối hợp thuốc “cũ” (p=0,57).

ASCOT-BPLA: CHỨNG CỨ QUAN TRỌNG VỀ TÍNH ƯU VIỆT CỦA PHỐI HỢP AMLODIPINE + PERINDOPRIL

ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) là thử nghiệm lâm sàng về điều trị tăng huyết áp mới nhất được công bố. Trong nghiên cứu này 19257 bệnh nhân tăng huyết áp (tâm thu ≥160 mm Hg hoặc tâm trương ≥100 mm Hg), tuổi 40–79, có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch (phì đại thất trái trên điện tim hoặc siêu âm tim, đái tháo đường týp 2, bệnh động mạch ngoại vi, tiền sử đột quị hoặc cơn thoáng thiếu máu não, nam giới tuổi ≥ 55, albumin niệu vi lượng hoặc lâm sàng, hút thuốc, tỉ số cholesterol toàn phần/HDL ≥ 6, tiền sử gia đình mắc bệnh ĐMV sớm) được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp thuốc “cũ” hoặc phối hợp thuốc “mới” (20). Đích huyết áp ở cả 2 nhóm phối hợp thuốc “mới” và thuốc “cũ” là <140/90 mm Hg (<130/80 mm Hg ở bệnh nhân có đái tháo đường). Ở nhóm phối hợp thuốc “mới” bệnh nhân được cho dùng amlodipine khởi đầu 5 mg/ngày, tối đa 10 mg/ngày, sau đó phối hợp thêm perindopril khởi đầu 4 mg/ngày, tối đa 8 mg/ngày để đạt đích huyết áp. Ở nhóm phối hợp thuốc “cũ” bệnh nhân được cho dùng atenolol khởi đầu 50 mg/ngày, tối đa 100 mg/ngày, sau đó phối hợp thêm bendroflumethiazide khởi đầu 1,25 mg/ngày, tối đa 2,5 mg/ngày để đạt đích huyết áp. Thời gian theo dõi trung vị là 5,5 năm và TCĐG chính là phối hợp các biến cố NMCT không chết (bao gồm NMCT yên lặng) và chết do bệnh ĐMV. Đặc điểm bệnh nhân tham gia ASCOT-BPLA được nêu trên bảng 1.

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia ASCOT-BPLA.

Kết quả ASCOT-BPLA cho thấy phối hợp amlodipine + perindopril kiểm soát huyết áp tốt hơn phối hợp atenolol + thiazide (tính trung bình trong suốt nghiên cứu, huyết áp của nhóm amlodipine + perindopril thấp hơn 2,7/1,9 mm Hg so với nhóm atenolol + thaizide) và có ảnh hưởng thuận lợi hơn trên chuyển hóa glucose, lipid và chức năng thận (vào cuối nghiên cứu nhóm amlodipine + perindopril có HDL cao hơn, TG, đường huyết và creatinin huyết thanh thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol + thiazide). Tần suất TCĐG chính của 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa (8,2/1000 bệnh nhân-năm ở nhóm amlodipine + perindopril và 9,1/1000 bệnh nhân-năm ở nhóm atenolol + thiazide; p = 0,105), tuy nhiên tần suất của nhiều biến cố lâm sàng khác, bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do nguyên nhân tim mạch, của nhóm amlodipine + perindopril thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol + thiazide (bảng 2). Trên hình 2 là tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân của 2 nhóm. Tỉ lệ phải ngưng thuốc do tác dụng phụ nặng là 2% ở nhóm amlodipine + perindopril và 3% ở nhóm atenolol + thiazide (p < 0,0001).

Bảng 2. So sánh tần suất các biến cố lâm sàng (/1000 bệnh nhân-năm) trong nghiên cứu ASCOT-BPLA.

KẾT LUẬN

Từ kết quả của các thử nghiệm lâm sàng về điều trị tăng huyết áp đã được công bố có thể rút ra một số kết luận như sau: (i) Khi điều trị tăng huyết áp, hạ huyết áp là điều kiện tiên quyết vì mức giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng có tương quan tuyến tính với mức giảm huyết áp do điều trị. Các thuốc “mới” (ức chế men chuyển, chẹn canxi) và thuốc “cũ” (lợi tiểu, chẹn bêta) có hiệu quả tương đương trong việc giảm tử vong và bệnh tật tim mạch nói chung. Tuy nhiên trong việc ngăn ngừa một số biến cố tim mạch như đột quị hay suy tim mới mắc, giữa các nhóm thuốc khác nhau có sự khác biệt về hiệu quả. Riêng ở người bệnh tăng huyết áp có phì đại thất trái, thuốc chẹn thụ thể AT II có lợi hơn thuốc chẹn bêta atenolol; (ii) Ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 hoặc tăng huyết áp có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo, phối hợp thuốc hạ huyết áp rất cần thiết. Ở các đối tượng này phối hợp amlodipine + perindopril có hiệu quả ngừa tử vong và bệnh tật tim mạch cao hơn phối hợp chẹn bêta + lợi tiểu; (iii) Điều trị tăng huyết áp bằng phối hợp chẹn bêta + lợi tiểu có thể tăng nguy cơ đái tháo đường mới mắc về dài hạn, do đó nên tránh dùng phối hợp này cho bệnh nhân chưa có đái tháo đường nhưng có nguy cơ cao mắc bệnh.

----------------------------------------------------------------------------------

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-774.
2. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.
3. Moser M. Clinical management of hypertension, 7th edition. Professional Communications, Inc, 2004.
4. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al, for the Captopril Prevention Project (CAPPP) study group. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor compared with conventional therapy : the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616.
5. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al, for the STOP-Hypertension-2 study group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in the elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
6. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al, for the NORDIL Study Group. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension : the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-365.
7. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study : Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
9. Grossman W. Hypertension after ALLHAT. www.cardiosource.com/expertopinions/hottopics.
10. Messerli FH. ALLHAT, or the soft science of the secondary end point. Ann Intern Med 2003; 139: 777-780.
11. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure : The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.
12. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al, for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) : a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
13. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al, for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-592.
14. Frohlich ED. Treating hypertension – What are we to believe ? N Engl J Med 2003; 348: 639-641.
15. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073-2082.
16. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events : results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.
17. Materson BJ. Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med 1993; 328: 914-921.
18. Materson BJ, Reda DJ, Preston RA, et al. Response to a second single antihypertensive agent used as monotherapy for hypertension after failure of the initial drug. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Ann Intern Med 1995; 155: 1757-1762.
19. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al, for the INVEST investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST) : A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2816.
20. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) : A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
21. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, et al, for the ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907-913.
22. Staessen JA, Birkenhager WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005; 366: 869-871.
23. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease : a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
24. The PEACE Investigators. Angiotensin converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058-2068.
25. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. N Engl J Med 2000; 342: 905-912.
26. Williams B. Recent hypertension trials : Implications and controversies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 813-827.
27. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM. Cardiovascular therapies and risk for development of diabetes. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 509-512.
28. Pepine C. The effects of antihypertensives in new-onset diabetes. www.conversations.acc.org/modules/conv/acc/1204a.
29. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004; 43: 963-969.
30. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV) : Summary. BMJ 2004; 328: 634-640.